TPH1抑制剂药物开发的最新成果以及临床研究变情况
然而，在当时被称为TPH（现在称为TPH1）的基因被消融的小鼠中，发现大脑中5-HT的含量处于正常水平，揭示了第二种亚型TPH2的存在。 后来发现TPH有两种类型——TPH 1和TPH 2。它们是两种高度同源的蛋白质，但其动态特性和组织分布不同。 TPH2主要表达于脑干中缝神经元和肠肌间层神经元，被认为是5-HT中枢神经递质池的来源； 而血液中的5-HTP大部分是由胃肠道表达的 TPH 1 由EC合成并储存在致密的血栓细胞颗粒中。 它由血小板在激活部位释放，发挥其调节激素作用。 TPH 1也存在于其他外周组织中，如胰腺、脂肪和肺、松果体等。
过去，针对5-HT系统的药物仅针对5-HT转运蛋白和受体，主要用于治疗抑郁症、精神病、偏头痛等中枢症状。 然而，5-HT系统二元性的发现使其成为新的药物治疗靶点。 关于TPH2已有很多研究综述。 因此，本文重点介绍TPH1抑制剂药物研发的最新成果以及临床研究的变化。
TPH1抑制剂的研究历史
早在 TPH 分类发现之前，就报道了许多非特异性 TPH 阻滞剂，例如多巴胺衍生的四氢异喹啉和食品中的致癌杂环化合物 Trp-P-1 和 Trp-。 P-2，苯丙氨酸的衍生物分为克罗宁（PCPA）和苯乙炔苯丙氨酸（PEPA）。 PCPA曾用于治疗类癌综合征和化疗引起的呕吐，但因中枢副作用（CNS）而被放弃。 PEPA是另一种更有效的TPH抑制剂，它抑制苯丙氨酸羟化酶（se）。 丙酮酸尿症是由于缺乏这种酶引起的）而酪氨酸羟化酶（缺乏导致多巴反应性肌张力障碍）抑制活性较低，但由于静脉注射影响5-HT的中枢作用而限制了其临床应用前景。
自2003年分离出TPH异构体以来，学术界和制药行业一直致力于研究TPH 1作为新的药理靶点，以及一系列TPH抑制剂、新型小分子化合物治疗5-HT相关疾病的专利数量也在增加（表1）。
率先发现并表征了一系列抑制胃肠道5-HT生物合成的新型苯丙氨酸衍生物。 该类抑制剂主要作用于肠道EC，抑制外周5-HT，不能透过血脑屏障，不影响中枢TPH2。
由于TPH1和TPH2这两种酶在活性位点上的同源性非常高，迄今为止开发的大多数抑制剂都是非选择性的，会同时阻断TPH1和TPH2。
开发的TPH抑制剂主要与TPH构型中的色氨酸结构结合并阻断外周5-HT。 其中LX-1031和LX-1033可抑制外周5-HT，不能透过血脑屏障，不影响中枢5-HT功能。 它们也成为首批进入临床试验的肠易激综合征（IBS）治疗药物。 药品。 同时，LX-1032，乙基，曲索司他乙酯于2017年被FDA批准用于与生长抑素类似物（SSA）曲索司他乙酯联合治疗成人癌症综合征引起的腹泻。 该酯也是第一个被批准用于治疗类癌综合征（ ）的口服药物。
与此同时，Karos 采用基于结构的设计方法，进一步发现了一批新的外周TPH抑制剂（，）。 这些基于螺旋环脯氨酸的 TPH 1 抑制剂不具有苯丙氨酸的特征结构。 在动物实验取得成功后，目前已进入I期临床研究。
近日，研究人员通过高通量虚拟筛选，在中药大黄中发现了1-愈创木酚素（1-，）。 该分子具有选择性抑制外周TPH 1 的作用，可降低结肠5 -HT 含量，减轻体内内脏痛觉过敏。
5-HT在外周器官中的作用及治疗意义
2.1 癌症
多项研究发现5-HT通过影响癌细胞生长、血管生成、癌细胞分化和迁移来促进肿瘤发生。 最突出的例子是神经内分泌肿瘤（NET），这是一组遗传和临床异质性的胃肠道、胰腺和支气管肿瘤。 NETs在全身释放不同的激素介质和血管活性胺后，可诱发一系列症状，如腹泻、皮肤潮红、哮喘、支气管狭窄、心脏瓣膜疾病和肠系膜纤维化，称为类癌综合征。 这主要是由于转移性类癌中TPH 1的高表达，导致5-HT过度分泌到循环中。 因此，类癌综合征成为FDA批准的口服小分子靶向TPH 1抑制剂——曲索司他乙酯。 第一个迹象。
使用 TPH 抑制剂和 7-羟色氨酸可以抑制 NET 中 5-HT 的高合成活性（图 1）。 这一想法已在体外实验中得到证实，但迄今为止尚未发表体内研究。
在胰腺导管癌 (PDAC) 中也发现了由 TPH 1 升高和 5-HT 降解酶 MAO-A 低表达引起的 5-HT 水平升高。 此外，恶性乳腺癌的发生发展还伴随着TPH 1表达增加、5-HT产生增加以及5-HT受体表达和信号传导的改变引起的恶性细胞增殖。 在三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB231中可以观察到TPH1的高表达，并且给予5-HT后癌细胞增殖会进一步增加。 有报道称，TPH1抑制剂LP-53401在体外实验中可以破坏乳腺癌起始细胞的活性。
5-HT 不仅是肿瘤细胞的靶标，也是肿瘤浸润巨噬细胞的靶标。 在TPH 1缺陷的小鼠模型中，外周5-HT的产生减少，导致血管抑制素的产生增加，从而抑制肿瘤血管的生长。 因此，外周血5-HT可作为治疗多种癌症的靶点。 使用TPH抑制剂的治疗作用可以防止肿瘤发展为预后不良的侵袭性和转移性形式。
2.2 胃肠道疾病
在外周系统方面，目前5-HT唯一的临床应用是胃肠道疾病。 5-HT3 拮抗剂用作止吐药来治疗肠易激综合征 (IBS)。 肠道及其EC表达体内几乎所有的TPH 1，是体内5-HT最重要的来源。 肠道中的 5-HT 合成被认为是肠易激综合症 (IBS) 等胃肠道疾病的重要靶点。 因此，用奥罗司他乙酯实现了口服右旋糖酐硫酸钠、三硝基苯硫酸钠诱发的坏死性小肠结肠炎和结肠炎、感染诱发的肠道炎症三种疾病模型试验。 一定的结果。 基于这些结果，LX-1031在腹泻为主的IBS中进行了II期临床试验，患者症状得到了显着缓解。 因此，TPH抑制剂可能是治疗炎症性肠病的有效药物。
2.3 肥胖和糖尿病
在 TPH1 缺陷小鼠模型中，发现外周 5-HT 在抑制肥胖方面发挥着重要作用。 在5-HT阻断的动物模型中，发现5-HT抑制可促进去甲肾上腺素诱导的褐变并刺激褐变。 通过脂肪细胞产生热量，从而抑制肥胖。
在一些组织中，5-HT 阻断后小鼠的葡萄糖耐量和葡萄糖摄取增加。 然而，胰腺B细胞的胰岛素分泌依赖于小G蛋白的5-HT氧化，因此TPH1缺陷小鼠的胰岛素分泌受到影响。
上述结果不仅存在于TPH1缺陷的动物模型中，而且在使用LP-等TPH抑制剂后也存在，因此这些化合物有潜力成为新型减肥或糖尿病药物。 然而，抑制胰腺B细胞中的TPH 1是否会产生有害影响还需要进一步研究。
2.4 血栓形成和炎症
TPH缺陷小鼠的一个重要症状是出血时间明显延长。 其原因是血小板α颗粒释放血管性血友病因子和其他蛋白质受到抑制，从而阻碍血小板聚集和粘附到基底膜。 ，从而影响血液凝固。 血小板是外周5-HT的主要来源。 5-HT 在受伤和炎症部位释放，对免疫系统有重大影响。 特别是，中性粒细胞对血小板衍生的 5-HT 特别敏感。 此外，它还影响其他类型的免疫细胞，包括DC细胞。 在 TPH 缺陷小鼠中，过敏性气道炎症症状显着减轻。 此外，在TPH缺陷小鼠和PCPA治疗小鼠中，导致术后腹部粘连形成的炎症反应也有所减少。
2.5 纤维化
系统性纤维化和器官特异性纤维化具有相同的病理机制。 在这些疾病中，活化的成纤维细胞释放大量细胞外基质，破坏组织结构，导致器官功能障碍和患者高发病率和死亡率。 在系统性硬化症患者的血液中，血小板活化后5-HT的释放显着升高。 此外，肺纤维化患者和博来霉素治疗的小鼠模型表现出5-HT 2A 受体表达上调，肺部5-HT 增加。 此外，5-HT2A/B受体拮抗剂在多种组织纤维化动物模型中发挥抗纤维化作用。 在系统性硬化症小鼠模型中，5-HT 水平升高，但 5-HT2B 受体缺陷或 TPH1 基因缺陷会减少皮肤纤维化。 除了循环 5-HT 之外，肺部本身生物合成的 5-HT 也可能增加组织 5-HT 水平。 因此，外周组织中的 5-HT 始终会导致纤维化疾病，因此 TPH 抑制有望成为针对这些疾病的新型治疗策略。
2.6 肺动脉高压（PAH）
有大量证据表明5-HT在PAH的发病机制中发挥重要作用。 由于 5-HT 水平较高，患有血小板聚集性疾病的患者和小鼠容易患 PAH。 此外，研究表明，肺内局部表达的TPH1和5-HT的合成也能显着影响PAH的病理过程。 然而，PAH 在 TPH 基因缺陷小鼠中很少见。 此前，食欲抑制药物芬氟拉明已被撤市，因为它会促进体内5-HT的释放，长期使用会导致致命的原发性肺动脉高压。 最近有研究报道，在两种不同的动物模型中，使用新型TPH抑制剂可以改善PAH。
因此，TPH抑制剂的下一个重要研究方向可能是PAH，尤其是PAH是一种罕见疾病，更容易获得监管部门的批准。
2.7 骨质疏松症
TPH抑制剂治疗应用最突出的例子发表于2010年。LP-在啮齿动物模型中显示骨密度增加，可能应用于骨质疏松症； 然而，LP-无法抑制大鼠牙周炎模型中的骨质流失。 。 这些不一致的研究结果引起的争议需要进一步的（临床）研究来澄清这个问题。
结论与展望
脊椎动物血清素能系统二元性的发现为直接干扰中枢和外周 5-HT 功能铺平了道路。 类癌综合征、PAH和IBS等复杂疾病的病理生理学与肠道来源的局部生物合成的5-HT有关，因此，TPH 1可能成为开发抑制剂的治疗靶点。 尤其是2017年2月，曲索司他乙酯获批上市。 这些表明5-HT效应的多样性既是挑战也是机遇。 本文提到的许多疾病由于其多方面的病理生理原因而缺乏有效的治疗方法。 因此，TPH抑制剂单独使用或与其他治疗方式联合使用是治疗炎症性疾病和纤维化疾病的一个有希望的方向。 然而，由于TPH 1衍生的5-HT在胚胎发育以及调节母体胰岛素产生和乳腺功能中的重要作用，TPH抑制剂在妊娠和哺乳期妇女中的使用需要进一步研究。 此外，曲洛司他乙酯虽然不能通过血脑屏障，但是否能够避免其他TPH抑制剂对中枢神经系统的不良影响还有待进一步研究。 基于TPH 1和TPH 2之间非常高的同源性，特别是在活性位点上，选择性药物的开发将是一个挑战。
可以预见，新型TPH抑制剂在临床疾病模型中的研究以及TPH敲除小鼠表型的深入研究将为这些药物的使用提供更多的指征。 此外，这些研究有可能揭示5-HT作用的下游途径，从而为特定疾病的药物治疗开辟新的靶点。